Terapie anti-metastatiche: identificato un nuovo target terapeutico in grado di impedire la formazione di metastasi

A cura di Maria Giuditta Valorani, PhD

Evidenziato, dal gruppo di ricerca diretto dal Group Leader di origine italiana il Prof. Andrea Alimonti, responsabile dell’Oncologia Molecolare dell’Istituto di Ricerca Oncologica (IOR), un nuovo modo per identificare ed eliminare in maniera selettiva uno specifico tipo di cellule coinvolte nella formazione di metastasi. 

Lo Studio si è svolto presso lo IOR, membro del Bellinzona Institutes of Science plus (BIOS+) a Bellinzona, in Svizzera. I risultati di questo studio sono stati recentemente pubblicati su la rivista Nature Communications in Aprile 2022.

Martina Troiani e Manuel Colucci, due dottorandi nel gruppo, hanno utilizzato la biologia computazionale e l’intelligenza artificiale per identificare un nuovo target per eliminare in maniera selettiva le cellule senescenti (terapia senolitica), al fine di impedire la formazione di metastasi. 

Metastasi

Le metastasi sono uno degli effetti più pericolosi e drammatici del cancro.

Si attesta che le metastasi siano la principale causa di morte di circa il 90% dei pazienti oncologici, e attualmente nella clinica non si dispone di terapie efficaci per prevenire ed eliminare le metastasi. La ricerca di terapie anti-metastatiche rimane quindi un importante oggetto di studio. 

Trattamenti

Molte delle attuali chemio e radioterapie hanno un effetto comune: indurre la senescenza nelle cellule di cancro.

Le cellule senescenti di cancro che si accumulano nel microambiente tumorale, rimangono metabolicamente attive, possiedono un fenotipo secretorio, e possono comunicare con le cellule circostanti rilasciando diversi fattori (es. citochine e chemochine). Questi fattori possono attivare la capacità proliferativa e migratoria delle cellule maligne circostanti, portando così alla formazione di metastasi.

Per questo motivo la rimozione delle cellule senescenti è divenuta oggetto di studio per incrementare l’efficacia della terapia oncologica. 

Ricerca terapie anti-metastatiche

Grazie alle recenti conquiste tecnologiche in campo bioinformatico e dell’intelligenza artificiale, i ricercatori dello IOR hanno creato un nuovo algoritmo per identificare e descrivere le cellule senescenti, così da identificarne le vulnerabilità ed utilizzarle in clinica.

Gli scienziati allo IOR hanno impiegato le più recenti tecnologie di sequenziamento genico e intelligenza artificiale per creare quindi un algoritmo capace di identificare le cellule tumorali senescenti: il Senescence Index Tool, (SIT). 

Questo approccio ha creato delle opportunità senza precedenti per descrivere e caratterizzare le cellule tumorali senescenti, e ha permesso ai ricercatori di identificare i punti deboli di queste cellule. 

Infatti, sino ad ora la maggior parte dei composti senolitici aveva come obiettivo l’inibizione di una proteina chiamata BCL-2.

I ricercatori dello IOR hanno invece scoperto che le cellule senescenti sono una popolazione eterogenea, al contrario di quanto noto sino ad ora, che sopravvive grazie alla proteina MCL-1.

Martina Troiani e Manuel Colucci hanno dunque inibito questa proteina, farmacologicamente e geneticamente, dimostrando che in questo modo la chemioterapia risultava essere molto più efficace e, soprattutto in grado di bloccare la formazione di metastasi.

Obiettivi dello studio

Dunque, questa ricerca è in grado di migliorare le più recenti chemioterapie, che sono in grado di attivare nelle cellule di cancro un particolare processo biologico, chiamato senescenza cellulare. 

Senescenza cellulare

La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule non sono più in grado di proliferare nonostante siano metabolicamente attive. 

La senescenza cellulare ha dunque un effetto terapeutico in una prima fase, ma se non vengono rimosse prontamente dal sistema immunitario, in un secondo momento possono anche spingere le cellule circostanti a migrare e disseminarsi in siti secondari.

Dunque, il Prof. Andrea Alimonti spiega: “le cellule di cancro sottoposte ad elevati stress (come chemioterapia) hanno due scelte: o morire o rimanere in uno stato tra la vita e la morte, chiamato senescenza cellulare. Grazie alla biologia computazionale e all’intelligenza artificiale abbiamo identificato un nuovo target terapeutico in grado di impedire la formazione di metastasi”.

La possibilità di discriminare le cellule senescenti nei tumori ad altissima risoluzione, sia a livello di singola cellula che, come popolazione eterogenea, permette di pianificare la terapia senolitica in maniera precisa e mirata, come implemento alla chemioterapia standard. 

Questo è stato dunque il razionale che ha portato gli scienziati dello IOR a descrivere in maniera computazionale le cellule senescenti tumorali. 

Il team del Prof. Andrea Alimonti ha inoltre recentemente dimostrato il collegamento tra le cellule senescenti tumorali e la disseminazione metastatica (Guccini et al, Cancer Cell 2021). 

Grazie al SIT è possibile approfondire la conoscenza dei processi che regolano la vita delle cellule senescenti e identificare i loro punti deboli, per migliorare la potenza delle attuali terapie oncologiche. 

Infine, queste scoperte potranno essere usate anche per combattere l’invecchiamento e le patologie ad esso connesse, dovute all’accumulo di cellule senescenti.