Grazie all’anticorpo monoclonale “12A12” una ricerca tutta italiana ha dimostrato che la sua somministrazione può portare miglioramenti significativi nelle principali alterazioni prodotte dalla malattia di Alzheimer.
Malattia di Alzheimer
L’Alzheimer è la più diffusa delle demenze: si tratta di una malattia neurodegenerativa, inizialmente graduale e silenziosa, che distrugge le cellule del cervello. I numeri sono in continua crescita: ormai si tratta di una vera e propria pandemia per le persone over 80; in quella fascia di età, infatti, circa un terzo soffre di demenza. Ogni anno i malati aumentano, con pesantissime conseguenze economiche e sociali: sono quaranta milioni in tutto in mondo, oltre dieci milioni in Europa e in Italia oltre un milione. Si stima che nel vecchio continente il costo totale delle demenze sia di 789 miliardi di Euro l’anno.
Nonostante il grande impegno della scienza e dei ricercatori a livello globale, non esiste ad oggi una cura definitiva, e le stesse cause non sono ancora del tutto note. L’Alzheimer è una malattia complessa, scatenata probabilmente da un insieme di fattori di rischio.
Tra i principali processi neuropatologici responsabili della malattia di Alzheimer riveste grande importanza l’alterazione della proteina Tau, che tende ad accumularsi nel cervello dei malati, aumentando mano a mano che la malattia progredisce.
Alzheimer: ricerca italiana con anticorpo monoclonale
Un recente studio scientifico italiano coordinato dalla Dr.ssa Giuseppina Amadoro e dal Dr. Roberto Coccurello ha utilizzato un anticorpo monoclonale, chiamato “12A12”, e dimostrato che la sua somministrazione può portare “miglioramenti significativi” nelle principali alterazioni prodotte dalla malattia di Alzheimer.
Questo studio è stato coordinato dall’Istituto di farmacologia traslazionale (Ift) e dall’Istituto dei sistemi complessi (Isc) del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr) – con i quali hanno collaborato l’Istituto di biomembrane, bioenergetica e biotecnologie molecolari (Cnr-Ibiom), la Fondazione S. Lucia (un Istituto di Ricovero e Cura a carattere scientifico, ossia un Irccs), la Fondazione Ebri, il Policlinico Universitario A. Gemelli e l’Irccs Fondazione Bietti.
Abbiamo intervistato il dott. Roberto Coccurello, un neuroscienziato della Fondazione S. Lucia e dell’Istituto dei sistemi complessi del CNR, per capire di più su questa patologia e farci raccontare nel dettaglio a quali risultati sia giunto lo studio.
Partiamo dal principio: cos’è l’Alzheimer e come si evolve la malattia?
Questa è una domanda importante, tuttavia la risposta è particolarmente complessa. Rispondere cosa sia esattamente la malattia di Alzheimer vorrebbe infatti dire avere compreso pienamente le sue molteplici cause e quindi la sua eziologia e patofisiologia. E questo ad oggi non è del tutto chiaro a nessuno di noi. Possiamo affermare che l’Alzheimer è la forma di demenza in assoluto con la maggiore incidenza di casi nella popolazione generale.
Essendo una demenza, una patologia lenta a carattere progressivo, legata all’invecchiamento patologico, è caratterizzata dal deterioramento delle funzioni cognitive della mente e del pensiero, prima tra tutte quelle legate ai diversi tipi di memoria ma anche di apprendimento, dell’espressione verbale, concettuale, dell’attenzione focalizzata.
La patologia di Alzheimer colpisce il sistema nervoso centrale e progressivamente la perdita delle sue componenti principali, ossia le sue unità di elaborazione delle informazioni, che sono le nostre cellule nervose, i nostri neuroni. La perdita progressiva dei neuroni è attribuibile alla formazione di proteine non solubili che formano le cosiddette placche, di cui sentiamo spesso parlare, le placche di proteina beta-amiloide, ma anche alterazioni della proteina Tau. La proteina Tau va infatti incontro a delle alterazioni che danneggiano la struttura cellulare, con proteine Tau libere che formano dei depositi, degli aggregati, che prendono il nome di grovigli neurofibrillari, che portano alla morte, alla necrosi delle cellule del cervello. Il danno prodotto dall’Alzheimer al sistema nervoso centrale è profondo e complesso, non si limita solo ai neuroni ma colpisce anche le cellule immunitarie del nostro sistema nervoso, che svolgono un ruolo fondamentale nella sorveglianza del cervello, sorveglianza immunitaria. Purtroppo, le cellule immunitarie che intervengono inizialmente a protezione dei neuroni aggrediti dalla proteina beta-amiloide e dai grovigli neurofibrillari della proteina Tau possono, nel frattempo, favorire l’infiammazione e il progredire della malattia, colpendo in maniera indiscriminata neuroni sani e neuroni dove sono presenti le placche amiloidi. La malattia tende ad aggravarsi nel tempo e per questa ragione rientra nella categoria clinico-diagnostica delle malattie neuro-degenerative.
Si può distinguere una fase iniziale, priva di disabilità e sintomi manifesti, seguita da un declino cognitivo lieve, poi un declino moderato, con deterioramento dei ricordi personali, autobiografici e anche di eventi recenti, così come le variazioni caratteriali o dell’umore in contesti sociali. Nelle fasi successive possiamo osservare dapprima un declino cognitivo moderatamente grave, che corrisponde alla fase intermedia, della durata tra due e dieci anni, a questa fa seguito un declino cognitivo più grave, cioè una fase severa della durata media di tre anni, alla quale succede una fase terminale, più breve, tra i sei e i dodici mesi. Queste ultime tre fasi segnano il passaggio da sintomi come, ad esempio, il non essere in grado di ricordare il proprio indirizzo, il numero di telefono, la scuola superiore che si è frequentata, oppure la perdita di consapevolezza delle esperienze più recenti, la difficoltà a ricordare il nome del coniuge, infine anche a perdere la capacità di rispondere al proprio ambiente, di portare avanti una conversazione, controllare i movimenti.
Le cause della malattia non sono del tutto note, ma si sa che un ruolo è svolto dalla proteina Tau. Ma in che modo agisce nella comparsa e poi nella progressione della malattia di Alzheimer?
Alzheimer si riconosce la presenza di una alterazione specifica della proteina Tau, alterazioni che danneggiano la struttura cellulare, con proteine libere che formano degli aggregati, dei depositi, i grovigli neurofibrillari, che portano alla morte le cellule del cervello.
La proteina Tau contribuisce – è importante– a formare lo scheletro dei neuroni, che si chiama citoscheletro, e a stabilizzare la struttura, la forma delle cellule del cervello, ma anche a facilitare l’espulsione dalle cellule nervose delle sostanze tossiche. Secondo studi recenti, la proteina Tau va incontro ad alterazioni di forma, quindi morfologiche, e di funzioni, che si presentano modificate nel tempo; di conseguenza, l’attenzione scientifica si è maggiormente rivolta allo sviluppo di farmaci contro la proteina Tau e molto meno verso molecole e farmaci rivolti alla riduzione dell’accumulo di proteina beta – amiloide di cui abbiamo parlato prima.
Un aspetto importante è che nell’Alzheimer la proteina Tau si presenta in modo differente nei diversi stadi della patologia, in particolare si è osservato che va incontro a modificazioni biochimiche che correlano, cioè seguono nel tempo, la severità e lo sviluppo della malattia. Per comprendere l’eziologia, cioè le cause dell’Alzheimer, dobbiamo identificare le alterazioni neuro-biologiche sin dai primi stadi del loro apparire. Questi grovigli neurofibrillari formati dalla Tau alterata, ad esempio sono stati osservati come alterazioni neuro patologiche precoci nell’Alzheimer in determinate regioni del cervello.
Come in una zona della corteccia cerebrale chiamata corteccia entorinale. Attualmente è scientificamente accreditata e accettata l’idea che le alterazioni di conformazioni di Tau avvengano precocemente durante lo sviluppo della malattia, ancor prima che la stessa Tau degeneri in quei grovigli di cui abbiamo parlato finora. È anche accettato il fatto che queste alterazioni di forma e conformazione vadano di pari passo, correlino, con la gravità della demenza.
Utilizzo di un nuovo anticorpo monoclonale nello studio scientifico italiano
Quali risultati avete raggiunto con il vostro studio? Come agisce l’anticorpo monoclonale 12A12?
Prima di rispondere riguardo al nostro anticorpo 12A12 credo sia bene spendere qualche parola per chiarire cosa intendiamo per anticorpi monoclonali, soprattutto alla luce del fatto che a causa della pandemia da Covid-19 si è fatto un gran parlare di questi strumenti terapeutici, con scarsa chiarezza. Molto schematicamente, direi che un anticorpo è una immunoglobulina, cioè una proteina prodotta dai linfociti B, un tipo di globulo bianco in grado di riconoscere e neutralizzare una molecola estranea all’organismo che si chiama antigene. L’antigene viene riconosciuto grazie alla forma assunta dagli anticorpi che si legano quindi in modo selettivo alle sue diverse regioni.
Questa risposta è generale del sistema immunitario ed è chiamata policlonale, perché molti tipi di anticorpi sono prodotti simultaneamente dal nostro organismo per aggredire le diverse parti dell’antigene. Al contrario, gli anticorpi monoclonali sono molecole prodotte in laboratorio di sintesi e ottenute da un solo clone, quindi tutte uguali e selettive. Sono ottenute in particolare con la fusione di una cellula, il linfocita B estratto dalla milza, che produce anticorpi per un certo bersaglio con cellule coltivate isolatamente, da cui sono estratti identici cloni e che per questo vengono definiti anticorpi monoclonali.
Nel nostro recente studio scientifico abbiamo utilizzato l’anticorpo monoclonale che chiamiamo 12A12 come possibile immunoterapia nella malattia di Alzheimer. Riguardo alla domanda su come agisce, occorre precisare che questo anticorpo possiede un’elevatissima specificità per un frammento tossico che si genera soltanto nella proteina Tau patologica presente nella malattia di Alzheimer, un frammento neurotossico. Abbiamo sperimentato l’anticorpo 12A12 in un modello animale non ereditario di malattia di Alzheimer, la forma più frequente di malattia, e quindi in un modello che non presenta una base ereditaria tra le generazioni. L’anticorpo si è dimostrato efficace nel neutralizzare le alterazioni del metabolismo della proteina Tau agendo in maniera esclusiva contro un peptite, un frammento neurotossico che si genera nella Tau patologica, che altera in modo particolare anche un organello delle cellule nervose chiamato mitocondrio. Ciò significa che questo anticorpo monoclonale agisce contro un frammento che esiste soltanto nella forma Tau alterata nel cervello dei pazienti, e che quindi non può minimamente modificare la fisiologia della proteina Tau non patologica. La somministrazione, per questo, presenta un importante grado di sicurezza per il paziente e l’organismo. Questi risultati sono stati ottenuti in precedenza su modelli animali anche genetici e ora su modelli, come dicevo, non genetici della malattia, su animali che presentano caratteristiche fisiopatologiche che ricapitolano quando osservato nel paziente Alzheimer. Nel nostro studio abbiamo somministrato per tre settimane l’anticorpo 12A12 e dimostrato la possibilità di indurre un recupero di deficit cognitivi di diversi tipi di memoria, come anche una riduzione dell’accumulo del cervello di quella proteina beta –amiloide di cui abbiamo parlato prima. La somministrazione dell’anticorpo poi ha favorito alcuni processi di riparazione sia a livello dei mitocondri sia a carico dello stress ossidativo presente nei neuroni. Essendo un modello animale che simula l’Alzheimer attraverso la somministrazione di una tossina che a sua volta induce diabete, l’anticorpo ha anche permesso di recuperare la funzione di alcuni meccanismi legati all’azione dell’insulina nel cervello. Questo perché il rischio di sviluppare l’Alzheimer è molto più alto in soggetti diabetici, che presentano un deficit di utilizzo del glucosio nel cervello. Quindi, i risultati hanno confermato l’efficacia dell’anticorpo che avevamo osservato in precedenza in modelli genetici anche nel modello non genetici, con la tossina diabetica che simula alcuni meccanismi presenti nella fisiopatologia della malattia.
Non è la prima volta che si associano gli anticorpi monoclonali alla malattia di Alzheimer. Negli Stati Uniti, pochi mesi fa, è stato recentemente approvato dall’agenzia americana del farmaco l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale, Aducanumab, per i pazienti con Alzheimer iniziale. Cosa ne pensa?
È vero, non è la prima volta che si presentano dati o si dichiara di avere provato l’uso clinico di anticorpi monoclonali contro l’Alzheimer.
Oltre all’Aducanumab, anche, ad esempio, il Gantenerumab è un anticorpo simile diretto contro la formazione e l’accumulo della proteina beta – amiloide insolubile, non solubile, che dà origine a quelle che sono conosciute dal pubblico come placche amiloidi. Tuttavia, l’approvazione di Aducanumab è stata accompagnata da alcuni dubbi riguardo i risultati e la sicurezza durante le fasi di sperimentazione clinica. Questo anticorpo, in fase 3 di sperimentazione, quella cioè di valutazione di efficacia di un composto, ha dato infatti luogo a risultati positivi in termini di rallentamento del declino cognitivo, ma in un altro studio a nessun miglioramento. Quindi ha una efficacia troppo variabile, troppo controversa, si sono verificati anche casi di edema cerebrale e lesioni di natura infiammatoria ed emorragica. Infatti, a causa di preoccupazioni inerenti la sicurezza di Aducanumab, l’Agenzia europea per i medicinali non ha fornito consenso all’approvazione di questo anticorpo nell’Unione Europea. Ciò non toglie tuttavia che questa sia la direzione giusta, ossia quella di un approccio terapeutico mirato alla messa a punto di farmaci di precisione in grado di alterare i processi, i meccanismi sottostanti alla patologia, responsabili del suo sviluppo e della sua patogenesi. Gli accumuli di beta –amiloide possono precedere l’esordio dei primi sintomi clinici anche di dieci anni e quindi essere invisibili. La beta amiloide rappresenta sempre uno dei meccanismi che innescano la neurodegenerazione assieme ai processi infiammatori e alla alterazione della proteina Tau, che abbiamo aggredito con nostro anticorpo, la quale è appunto al centro dei nostri studi e obiettivi scientifici.
In che direzione futura sta procedendo la vostra ricerca? Quali obiettivi?
I nostri ultimi studi hanno confermato il ruolo patogenetico della proteina Tau e con questo anche l’importanza che la sua neutralizzazione e la neutralizzazione di un suo frammento tossico per i neuroni può avere per lo sviluppo di una terapia. Una terapia efficace ha infatti come primario obiettivo anche quello di garantire la sicurezza del paziente, così possiamo immaginare di migliorare la nostra comprensione della patologia dell’Alzheimer, dove convivono il declino cognitivo e disordini metabolici legati all’azione dell’insulina.
I prossimi obiettivi di studio saranno diretti su molti fronti differenti, come quello dell’approfondimento delle componenti infiammatorie del cervello associate allo sviluppo dell’Alzheimer, alla sua origine e alla sua componente immunitaria. Inoltre, approfondiremo il ruolo della degenerazione della retina del nervo ottico, zone anatomiche non cerebrali che possono però segnalare precocemente lo sviluppo della patologia. In parallelo, ci stiamo rivolgendo al ruolo del microbiota intestinale, di quel vero e proprio super organismo che noi ospitiamo nel nostro intestino e col quale conviviamo. È costituito da più di 100 miliardi di batteri e si trova in diretta comunicazione col nostro cervello. Influenza quindi la regolazione di diverse funzioni fisiologiche ma anche pato fisiologiche, tra le quali l’Alzheimer. Il microbiota è profondamente alterato nelle malattie neurodegenerative e sarà nostro intento capire meglio questo meccanismo.
Studi come questo alimentano le speranze di milioni di pazienti in tutto il mondo. Ma quanto siamo lontani, secondo lei, dall’avere una terapia definitiva ed efficace, o quantomeno nel rallentare l’Alzheimer?
Questa è una domanda a cui forse nessuno dei neuroscienziati attualmente impegnati nella ricerca dei meccanismi alla base di questa patologia vorrebbe mai sentirsi rivolgere. Non può esistere per questa malattia una singola cura e una terapia definitiva. Di molti strumenti terapeutici avanzati invece ne abbiamo bisogno, perché questa malattia è multifattoriale, ha molte cause ed è variabile nella sua evoluzione per i singoli soggetti.
Occorrono strategie che permettano di aggredire precocemente alcuni dei meccanismi che abbiamo imparato a conoscere negli ultimi anni di studio, tra i quali quelli di tipo neuro infiammatorio, che a loro volta hanno una eziologia multipla. Sarà infatti più plausibile rallentare la tragica e invalidante progressione della malattia con approcci integrati di farmaci innovativi, come gli anticorpi monoclonali, e il sostegno neuro riabilitativo. Ma direi anche una attenzione nuova alla alimentazione del paziente, soprattutto nelle prime fasi di esordio e sviluppo della disabilità cognitiva.
Riguardo poi alla necessità di un approccio integrato, alla cura e alla ricerca, vorrei concludere spendendo due parole sul contesto ambientale e professionale in cui i nostri studi si svolgono e si sono svolti. Questo è un aspetto molto importante per avere la possibilità di ottenere risultati incoraggianti. Questi studi si sono svolti in collaborazione con l’Istituto dei sistemi complessi del CNR, a cui io appartengo, e la collega dott. ssa Giuseppina Amadoro dell’Istituto di Farmacologia Translazionale, sempre del CNR, che ha seguito l’esordio, la storia, lo sviluppo dell’anticorpo 12A12. Il contesto lavorativo è un ambiente scientificamente valido, per quanto mi riguarda è la Fondazione Santa Lucia, la quale è un istituto di ricovero e cura a carattere scientifico, in Italia si chiamano Irccs, che rappresenta anche il primo Irccs italiano per le neuroscienze. Senza il supporto di questa rete scientifica non ci sarebbe nemmeno stata la possibilità di ottenere risultati incoraggianti. Risultati che confermano effetti neuroprotettivi dell’anticorpo 12A12 sia in modelli genetici sia in modelli diabetici di Alzheimer e che possono tracciare una rotta, un cammino, per il passaggio alla sperimentazione clinica di fase 1 sull’uomo.
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