Intervista al dott. Fabrizio Facchini, specialista in pneumologia
Ammantata nellโOttocento di malinconia e romanticismo, affezione tipica di personaggi perseguitati da un destino avverso e ineluttabile, la tubercolosi era ed รจ in realtร una malattia potenzialmente devastante che colpisce lโumanitร sin dal Neolitico. Secondo lโultimo rapporto OMS pubblicato nel settembre 2018, costituisce ancora oggi una delle prime dieci cause di morte al mondo con aggressivitร particolare nei Paesi in via di sviluppo: nel 2017 ha ucciso ben oltre un milione e mezzo di persone, di cui 230.000 bambini, con oltre 10 milioni di nuovi contagi, di cui un milione di bambini, ed รจ fra le maggiori cause di morte in assoluto fra le persone sieropositive (HIV). Inoltre, i ceppi resistenti alle terapie convenzionali, presenti soprattutto in Cina, India e Federazione Russa, continuano a rappresentare una grave minaccia. Sebbene la percentuale di incidenza della malattia si sia ridotta di una media del 2% lโanno dal 2000 a oggi, conclude il rapporto OMS, รจ necessario continuare a combatterla per arrivare eliminarla completamente entro il 2030.
Qual รจ allora la situazione attuale in campo medico-scientifico e quali sono gli strumenti oggi disponibili per raggiungere questo obiettivo?
Per comprendere meglio la malattia e i progressi della ricerca in occasione della Giornata internazionale della lotta alla tubercolosi, The Journal of Italian Healthcare World ha rivolto alcune domande al dottor Fabrizio Facchini, specialista in pneumologia, che svolge attualmente la professione a Dubai.

Dottor Facchini, cosa รจ la tubercolosi e come si manifesta?
La tubercolosi รจ una malattia infettiva causata da un gruppo speciale di microbi batterici conosciuti con il nome di Mycobacterium Tuberculosis Complex. Si trasmette per via respiratoria tramite le goccioline del vapore acqueo che una persona con una infezione delle vie respiratorie produttiva di batteri emette con il respiro e in misura maggiore con la tosse. Una volta che si verifica lโinfezione, questa puรฒ decorrere in maniera del tutto asintomatica perchรฉ controllata dal nostro sistema immunitario (processoprimario) o puรฒ svilupparsi producendo sintomi sistemici e aspecifici quali tosse, sudorazioni notturne eccessive, perdita di peso, fatica, febbricola serotina. Infine, puรฒ produrre sintomi che riflettono lโorgano che viene colpito, per esempio tosse con catarro e/o con sangue (emoftoe, emottisi) se come spesso accade lโorgano colpito sono le vie aeree e il polmone, sintomi neurologici se viene colpito il sistema nervoso, sintomi cardiaci se viene colpito il cuore o il pericardio (la pellicina che riveste il cuore), sintomi gastro-enterici se vengono colpite le vie digestive, ecc. Non per niente la tubercolosi รจ anche chiamata il grande mimo dei sintomi.
Si sente parlare di latenza e fase attiva: cosa significa?
Quando il microbo della tubercolosi infetta il nostro organismo (infezione
primaria), il sistema immunitario reagisce cercando di combattere lโinfezione. Il microbo della tubercolosi puรฒ cosรฌ non riuscire a produrre una vera e propria malattia. Qualche volta viene definitivamente sconfitto dal nostro sistema immunitario; in questo caso lโinfezione guarisce lasciando minime cicatrici che a volte possono essere viste solo con lโesecuzione di un a TC del torace. Altre volte il sistema immunitario blocca la riproduzione del microbo, che perรฒ puรฒ riuscire a sopravvivere circondato dal sistema di difesa (granuloma) o allโinterno delle cellule che vengono il piรน delle volte inglobate in cicatrici; in questo caso lโinfezione รจ ancora presente, ma non in grado di produrre una malattia; questa condizione di infezione persistente, ma non malattia, viene chiamata โinfezione latenteโ o โfase di latenzaโ. Infine, il microbo della tubercolosi puรฒ superare le nostre difese immunitarie riproducendosi e moltiplicandosi causando una malattia locale, cioรจ una โinfezione attivaโ (primaria) con possibilitร di disseminarsi per vie contigue o percorrendo le autostrade delle vie linfatiche o vascolari in altri sistemi del nostro organismo โinfezione attivaโ (secondaria). Talvolta questa fase di โinfezione attivaโ secondaria puรฒ verificarsi a distanza di tempo a causa di una riduzione del sistema di difesa immunitario, causando malattia, ossia una โinfezione attivaโ (secondaria) autogena. Infine, una seconda infezione puรฒ sopraffare le capacitร di difesa del nostro organismo causando ancora una volta malattia, ossia una โinfezione attivaโ (secondaria) da re-infezione.
Come viene individuata, diagnosticata e trattata la malattia nelle varie fasi?
La tubercolosi viene sospettata in tutti i casi di contatto per un tempo adeguato con una persona che si รจ poi saputo essere un caso di tubercolosi respiratoria attiva (caso indice). Da notare che ho specificato deve trattarsi di infezione respiratoria attiva, perchรฉ una infezione in un organo diverso da quello respiratorio non รจ in grado di trasmettersi ad altre persone. Altre volte la malattia viene sospettata quando ci sono sintomi che suggeriscono la possibilitร di infezione. Infine, il sospetto di malattia puรฒ verificarsi quando si eseguono indagini radiologiche che mostrano cicatrici compatibili con quelle della tubercolosi o quando si eseguono campioni di tessuto per altre condizioni che mostrano cicatrici con lesioni tipiche della tubercolosi (granulomi caseificanti). La diagnosi viene effettuata dal pneumologo, o in alcuni casi, dal medico infettivologo, sulla base dei sintomi e immagini radiologiche compatibili e confermata dalla presenza di micobatteri della tubercolosi nello sputo o su altri campioni biologici che eventualmente devono essere ottenuti con indagini specifiche da caso a caso. In Paesi dove la frequenza della tubercolosi รจ molto elevata, il medico pneumologo non deve aspettare la conferma biologica per iniziare il trattamento.La presenza di infezione tubercolare viene tradizionalmente valutata con un test di verifica di reattivitร del sistema immunitario. Tradizionalmente iniettando nel derma un estratto proteico dei microbi della tubercolosi (PPD, Purified Proteic Derivate) chiamato test di Mantoux. Questo test poco costoso ha lo svantaggio di richiedere una lettura a 48-72 ore di distanza dallโiniezione intradermica e di risultare positivo per contatto con tipi di micobatteri diversi da quelli patogeni per lโuomo. Piรน recentemente si utilizza con sempre piรน frequenza test di reattivitร in vitro che si effettuano con un prelievo di sangue e di cui recentemente sono stati rilasciati commercialmente versioni migliorate come il test di Quantiferon TB Gold Plus, il cui svantaggio รจ il costo, ma con il vantaggio non trascurabile di non richiedere una seconda lettura del test. La terapia della malattia attiva consiste in un ciclo di 6 mesi di terapia antibiotica con piรน farmaci. Nella fase iniziale della durata di due mesi si utilizza โun cocktailโ di 4 antibiotici, mentre nella fase di mantenimento si utilizzano 2 antibiotici. Con lโinizio della terapia la contagiositร della malattia si riduce molto rapidamente, giร al secondo giorno di trattamento i microbi emessi con le goccioline di vapore del respiro sono molto pochi, e nei giorni successivi la contagiositร viene praticamente ridotta a zero se gli antibiotici utilizzati sono efficaci. Il medico che inizia il trattamento deve vigilare sulla persistenza dellโefficacia del trattamento e intervenire in caso di effetti collaterali dei farmaci, questi ultimi sono prevalentemente legati alla possibilitร di reazioni allergiche o danni ad organi come il fegato, gli occhi o il sistema nervoso.
Dottore, lei ha parlato di sospetto contagio in caso di contatto esteso per un
periodo di tempo adeguato con una persona con tubercolosi respiratoria in fase attiva: quando e quanto รจ contagiosa la tubercolosi? ร possibile convivere o comunque interagire con una persona malata?
Il contagio avviene solo da uomo a uomo, tuttavia servono condizioni particolari perchรฉ il contagio sia efficace. La persona che รจ infetta deve emettere con il respiro o con la tosse una quantitร di microbi significativa. Il tempo di contatto con la persona infettante deve essere prolungato e/o ripetuto. Infine vi sono condizioni cliniche che predispongono / favoriscono lโinfezione del microbo della tubercolosi, per esempio una condizione di ridotta capacitร di difesa dalle infezioni come puรฒ verificarsi in alcune malattie croniche, o che si verifica a cause di specifiche terapie. Anche il fumo di sigaretta รจ stato dimostrato favorire lโinfezione tubercolare.
Se si sospetta concretamente la possibilitร di tubercolosi respiratoria in fase
attiva, si devono adottare misure per ridurre la possibilitร di emettere nellโaria i micobatteri della tubercolosi; si ottiene questo con una mascherina chirurgica, da fare indossare alla persona che potrebbe avere la malattia, mentre gli operatori sanitari e le persone con cui per un motivo od un altro si viene in contatto devono indossare maschere filtranti con una capacitร di filtraggio di almeno il 95% (EN95, FP2) e in alcuni casi del 98% (EN98, FP3) o 100% (EN100). Non tutte le persone con malattia attiva della tubercolosi richiedono isolamento in ospedale. Se vi sono le condizioni logistiche e non si รจ in contatto con persone particolarmente suscettibili alla infezione tubercolare, la persona ammalata puรฒ iniziare il trattamento al suo domicilio. In questo caso viene chiesto tuttavia una separazione attiva fra la persona ammalate e i famigliari, che devo entrare in contatto il minore numero di volte possibile e per il minore tempo possibile solo con le adeguate protezioni.
Quali sono quindi le categorie a rischio?
Le persone a maggior rischio di contrarre una infezione tubercolare sono:
- Contatti stretti di persone con tubercolosi respiratoria attiva
- Persone che presentano una nuova reazione attiva del sistema immunitario (conversione o incremento del test cutaneo della tubercolina o nuova positivitร del test di reazione con interferone)
- Bambini con meno di 5 anni con test di reazione positivo
- Residenti ed operatori di istituti residenziali ad alto rischio come prigioni, campi rifugiati, istituti sanitari e ospizi
Le persone che presentano un maggiore rischio di sviluppare una malattia attiva sono:
- Persone con infezione da HIV
- Persone con tubercolosi mai trattata
- Persone sottopeso o malnutrite
- Tossicodipendenti da droghe iniettabili
- Pazienti che richiedo una terapia con farmaci anti TNF-ฮฑ, per esempio per il trattamento dellโartrite reumatoide o del morbo di Crohn
- Altre malattie che comportano una ridotta capacitร del sistema immunitario come la silicosi, il diabete mellito poco controllato o insulino-dipendente, persone con insufficienza renale in emodialisi, pazienti con chirurgia bariatrica con malassorbimento, pazienti con malattie tumorali
- Tutti i pazienti che richiedono una terapia che produce una ridotta capacitร di difesa del sistema immunitario, come terapia steroidea, immunosoppressiva o chemioterapica.
- Alcolisti, molto probabilmente per il loro stile di vita ad alto rischio, piรน che per una azione promotrice dellโabuso alcolico
Fra i fattori di rischio rientra la mobilitร globale del mondo moderno?
La mobilitร intercontinentale fra Paesi in cui la prevalenza della malattie รจ piรน elevata e Paesi in cui la prevalenza รจ piรน bassa costituisce potenzialmente un rischio, infatti immigrati da Paesi ad alta prevalenza di tubercolosi da meno di 5 anni hanno un maggiore rischio di sviluppare malattia, tuttavia i dati statistici rassicurano che ciรฒ rappresenta un fattore di rischio del tutto trascurabile per la popolazione generale.
Insieme alla tematica della mobilitร globale viene sollevato anche il problema dei nuovi ceppi resistenti alle terapie tradizionali: puรฒ spiegarci di cosa si tratta?
Come per le malattie batteriche comuni, anche nel caso della tubercolosi, lโuso diffuso della terapia antibiotica, e soprattutto, il suo non corretto uso (terapia assunta irregolarmente o per periodi di tempo troppo brevi) e la mancanza di una efficace sorveglianza nel controllo del contagio interumano, ha fatto emergere ceppi resistenti agli antibiotici. In particolare si definisce tubercolosi multi-resistente (MDR, Multi Drug Resistant tuberculosis) lโisolamento in laboratorio microbiologico di ceppi micobatterici resistenti ai due farmaci piรน attivi della terapia antibiotica di prima linea (rifampicina e isoniazide). Lโincidenza (numero di nuovi casi per anno) e la prevalenza (numero di casi totali) di questa forma resistente di tubercolosi รจ piรน elevata proprio in quei Paesi (Europa dellโEst in primis) dove il trattamento anti tubercolare รจ disponibile, ma il supporto delle strutture sanitarie alla continuitร clinica e alla sorveglianza del contagio รจ piรน limitato (come rappresentato nelle seguenti mappe fornite dallโOMS):


Ancora piรน preoccupante รจ lโemergere di casi ultra resistenti (XDR-TB, Extensively Drug Resistant tuberculosis), ossia ceppi di micobatteri della tubercolosi resistenti non solo ai due farmaci antitubercolari piรน attivi (rifampicina e isoniazide), ma anche ad almeno un antibiotico tubercolare della famiglia dei fluoroquinoloni (levofloxacina o moxifloxacina) ed almeno uno degli antibiotici antitubercolari iniettivi di seconda linea (streptomicina, amikacina, capreomicina o kanamicina). Casi che risultano molto difficili e a volte impossibili da curare.
Cosa รจ allora veramente efficace?
Se per molti anni non vi sono state novitร in campo terapeutico per individuare e trattare lโinfezione tubercolare, recentemente in diversi ambiti sono state acquisite una serie di conoscenze scientifiche che potrebbero avere un impatto significativo nel raggiungimento degli obiettivi di controllo della malattia tubercolare come programmato dallโOrganizzazione Mondiale della Sanitร :
- Individuazione della infezione tubercolare. Anche se lโesecuzione del test di immunoreattivitร con lโiniezione intradermica secondo Mantoux con derivati tubercolari (PPD) mantiene integro il suo valore di individuazione e sorveglianza, i test di laboratorio con interferone gamma (IGRA), offrono lโindubbio vantaggio di una piรน elevata sensibilitร (capacitร di individuare casi veri positivi) e soprattutto specificitร (capacitร di individuare casi veri negativi), non essendo infatti alterati da una pregressa vaccinazione con Bacillo di Calmette-Guรจrin (BCG) o dalla esposizione con micobatteri non abitualmente patogeni. Negli ultimi mesi sono stati resi commerciali test ancora piรน avanzati (Quantiferon TB Gold plus).
- Terapie dimenticate: vitamina D, olio di fegato di merluzzo, esposizione solare e fototerapia. Nuovi studi hanno confermato lโefficacia e validitร dei trattamenti introdotti per la cura della tubercolosi nel finire dellโ800 e primi anni del 900. I trattamenti di supplementazione con vitamina D non solo hanno mostrato un miglioramento dellโefficacia dei trattamenti tradizionali, ma hanno anche ridotto i rischi di danno epatico e muscolare e la fototerapia non ha mai perso la sua efficacia nei confronti della malattia tubercolare cutanea (lupus vulgare).
- Vaccinazione . La vaccinazione con Bacillo di Calmette-Guรจrin (BCG) รจ disponibile per utilizzo umano sin dal 1921. La vaccinazione ha una variabile capacitร protettiva dipendente da numerosi fattori quali la genetica, lโepidemiologia regionale e probabilmente anche la latitudine. La sua produzione รจ un processo lento di riduzione della virulenza del micobatterio e periodicamente vi รจ una scarsitร di capacitร produttiva del vaccino. ร generalmente consigliato solo in Paesi ad alta endemia (prevalenza della patologia) e in popolazioni ad alto rischio (per esempio operatori sanitari o bambini in contatto con casi indice di tubercolosi), ma non puรฒ essere somministrato in pazienti con ridotte capacitร immunitarie perchรฉ permane il micobatterio vivo, potenzialmente capace di produrre malattia, anche grave e mortale (BCGite)
La ricerca di nuovi vaccini ha tuttavia fatto tesoro degli avanzamenti tecnologici nellโambito della vaccinazione virale, e seppure gli studi sono ancora in corso cโรจ una buona speranza che nei prossimi anni avremo a disposizione un vaccino piรน efficace del quasi centenario vaccino di Calmette-Guรจrin (BCG).

Attualmente sono in corso gli studi clinici per una forma geneticamente modificata di BCG denominata VPM1002 che dovrebbe consentire una maggiore resistenza dei bacilli alla degradazione intracellulare e favorire una reazione immunitaria infiammatoria (inflammosoma) piรน efficace. I risultati clinici sono attesi per il 2021. MTBVAC รจ invece un vaccino derivato direttamente da Mycobacterium Tuberculosis. ร geneticamente modificato per ridurre la sua virulenza con due delezioni genetiche. ร potenzialmente molto piรน efficace del BCG perchรฉ in grado di stimolare molti piรน punti di attacco contro il micobattere tubercolare (epitopi).
Nel mese di Febbraio 2019 รจ stata pubblicato un articolo che mostra una significativa capacitร protettiva e un elevato profilo di sicurezza nei topi. Il profilo di sicurezza รจ giร stato studiato negli uomini e sono in programma studi per valutarne la dose piรน efficace e sicura (studi di fase II) e la capacitร protettiva negli uomini (studi di fase III). M72/AS01E, H56:IC31 e ID93/GLA-SE sono vaccini sviluppati a partire da derivati proteici ad elevata capacitร di stimolazione immunitaria. Il primo in particolare stimola una reazione infiammatoria verso proteine che nella infezione naturale riescono a sottrarsi alle naturali difese dellโorganismo, il secondo ed il terzo non solo sono studiati come vaccini, ma anche per le loro capacitร di migliorare lโefficacia delle terapia antibiotiche antitubercolari tradizionali. Sono ancora in corso gli studi clinici sugli uomini. RUTI e VACCAE sono invece vaccini con scopo adiuvante di supporto alla terapia antibiotica tubercolare tradizionale. Il primo รจ un derivato della lisi della parete cellulare del micobattere tubercolare e il secondo รจ derivato da mycobacterium vaccae ucciso. Per entrambi, gli studi clinici mostrano una certa efficacia. VACCAE รจ stato studiato in Cina per lโefficacia nella prevenzione della malattia tubercolare attiva in paziente con infezione latente.
Per quanto riguarda le terapie tradizionali, quali sono efficacia ed eventuali effetti collaterali?
Nei Paesi con sistema sanitario avanzato, le persone con infezione tubercolare attiva sono isolate in stanze singole con pressione negativa e filtrata (impedisce la fuoriuscita dei bacilli antitubercolari dalla stanza) sino a che il trattamento non produce una negativizzazione (conversione) della presenza di micobatteri nello sputo. Generalmente ciรณ si ottiene nellโarco di 2-4 settimane. Il trattamento iniziale raccomandato รจ, come accennavo allโinizio, con 4 farmaci antibiotici con attivitร anti micobatterica: rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo o streptomicina. Il trattamento deve essere proseguito per 2 mesi di seguito. Allโinizio della terapia e nei successivi controlli mensili si devono monitorare la conta cellulare totale (emocromo), la funzione renale e quella epatica. Allโinizio della terapia e nel corso della fase inziale inoltre รจ necessario controllare il campo visivo a causa della tossicitร specifica dellโetambutolo e lโacido urico, il cui accumulo viene favorito dal farmaco pirazinamide. Infine, per ridurre il rischio di neurotossicitร ed epilettogenicitร della isoniazide viene abitualmente effettuata una profilassi con somministrazione quotidiana o settimanale di vitamina B6 (piridossina). Lโefficacia degli schemi tradizionali, che possono variare nella durata e mix di farmaci in base alla gravitร di presentazione e capacitร immunitarie della persona trattata, รจ dimostrata da moltissimi studi e, se lโaderenza alla terapia รจ certa, รจ superiore al 90%, con bassa tossicitร . Da considerare che la terapia antitubercolare รจ un trattamento con piรน antibiotici che dura mesi, e come per gli antibiotici antibatterici, anche gli antibiotici anti tubercolari possono provocare una reazione allergica. La probabilitร che questo accada รจ favorita sia dal numero di farmaci che dalla durata del trattamento. Anche in ambito della terapia tradizionale ci sono avanzamenti scientifici e continui studi vengono effettuati per stabilire lo schema migliore per ciascuna specifica situazione. Alcuni avanzamenti attendono di essere inclusi nelle linee guida per la cura della tubercolosi. In particolare si รจ visto che il limite di 600 mg/die -10 mg/Kg della dose di rifampicina รจ in realtรก troppo basso e una dose maggiore sino a 900-1200 mg/die โ 15/35 mg/Kg รจ ben tollerata e piรน efficace della dose attualmente raccomandata.
Bedaquilina, Delaminide e terapie di nuova generazione: cosa sono, come funzionano e quanto sono realmente accessibili ai pazienti?
Bedaquilina (Sirturo) รจ un farmaco approvato dalla americana Food & Drug Administration a partire dal 2012 come farmaco aggiuntivo a regimi particolari quando non si hanno risultati soddisfacenti con i regimi conosciuti: ha dimostrato negli studi clinici favorire la negativizzazione dei micobatteri dello sputo. Delamide รจ un farmaco del gruppo nitroimidazoli, non approvato negli Stati Uniti perchรฉ altri studi non hanno mostrato un aumento dellโefficacia quando aggiunta ai regimi tradizionali; ha tuttavia mostrato efficacia nellโutilizzo in regimi per il trattamento della tubercolosi multi-resistente ed รจ quindi approvato dallโOrganizzazione Mondiale della Sanitร , in Europa e in Giappone per questo scopo. Linezolide, un antibiotico utilizzato nelle terapie intensive di tutto il mondo per infezioni gravi, ha anchโesso mostrato una attivitร anti tubercolare ed รจ stato aggiunto con successo a regimi per il trattamento della infezione tubercolare multi-resistente. Protocolli di ricerca sono in corso, ma la disponibilitร di questi farmaci รจ per il momento riservata per il trattamento delle infezione tubercolare multi-resistente che rappresenta un pericolo di sanitร pubblica o in ambito di ricerca scientifica per la definizione di protocolli di trattamento piรน brevi ed efficaci, cosรฌ da ridurre il rischio di sviluppo di resistenze.
Dottor Facchini, la ringrazio per la sua disponibilitร nel fornire spiegazioni esaustive e chiare ai lettori del Journal of Italian Healthcare World. Per concludere, quali sono le prospettive future?
Cโรจ molta attesa in ambito medico per lo sviluppo dei nuovi vaccini antitubercolari, ma la ricerca scientifica รจ andata avanti anche nellโambito delle terapie tradizionali dando una iniziale risposta al gravissimo problema della tubercolosi multi-resistente. Rimangono i problemi sociali che sono alla base dello sviluppo e della diffusione della tubercolosi: lotta alla povertร , malnutrizione e accesso al servizio sanitario: sono prioritร che devono fare parte della strategia sanitaria per debellare il flagello mondiale della tubercolosi.