Tubercolosi: Cure moderne per sconfiggere un male antico

Intervista al dott. Fabrizio Facchini, specialista in pneumologia

Ammantata nell’Ottocento di malinconia e romanticismo, affezione tipica di personaggi perseguitati da un destino avverso e ineluttabile, la tubercolosi era ed è in realtà una malattia potenzialmente devastante che colpisce l’umanità sin dal Neolitico. Secondo l’ultimo rapporto OMS pubblicato nel settembre 2018, costituisce ancora oggi una delle prime dieci cause di morte al mondo con aggressività particolare nei Paesi in via di sviluppo: nel 2017 ha ucciso ben oltre un milione e mezzo di persone, di cui 230.000 bambini, con oltre 10 milioni di nuovi contagi, di cui un milione di bambini, ed è fra le maggiori cause di morte in assoluto fra le persone sieropositive (HIV). Inoltre, i ceppi resistenti alle terapie convenzionali, presenti soprattutto in Cina, India e Federazione Russa, continuano a rappresentare una grave minaccia. Sebbene la percentuale di incidenza della malattia si sia ridotta di una media del 2% l’anno dal 2000 a oggi, conclude il rapporto OMS, è necessario continuare a combatterla per arrivare eliminarla completamente entro il 2030.

Qual è allora la situazione attuale in campo medico-scientifico e quali sono gli strumenti oggi disponibili per raggiungere questo obiettivo?

Per comprendere meglio la malattia e i progressi della ricerca in occasione della Giornata internazionale della lotta alla tubercolosi, The Journal of Italian Healthcare World ha rivolto alcune domande al dottor Fabrizio Facchini, specialista in pneumologia, che svolge attualmente la professione a Dubai.

Dottor Facchini, cosa è la tubercolosi e come si manifesta?

La tubercolosi è una malattia infettiva causata da un gruppo speciale di microbi batterici conosciuti con il nome di Mycobacterium Tuberculosis Complex. Si trasmette per via respiratoria tramite le goccioline del vapore acqueo che una persona con una infezione delle vie respiratorie produttiva di batteri emette con il respiro e in misura maggiore con la tosse. Una volta che si verifica l’infezione, questa può decorrere in maniera del tutto asintomatica perché controllata dal nostro sistema immunitario (processoprimario) o può svilupparsi producendo sintomi sistemici e aspecifici quali tosse, sudorazioni notturne eccessive, perdita di peso, fatica, febbricola serotina. Infine, può produrre sintomi che riflettono l’organo che viene colpito, per esempio tosse con catarro e/o con sangue (emoftoe, emottisi) se come spesso accade l’organo colpito sono le vie aeree e il polmone, sintomi neurologici se viene colpito il sistema nervoso, sintomi cardiaci se viene colpito il cuore o il pericardio (la pellicina che riveste il cuore), sintomi gastro-enterici se vengono colpite le vie digestive, ecc. Non per niente la tubercolosi è anche chiamata il grande mimo dei sintomi.

Si sente parlare di latenza e fase attiva: cosa significa?

Quando il microbo della tubercolosi infetta il nostro organismo (infezione
primaria), il sistema immunitario reagisce cercando di combattere l’infezione. Il microbo della tubercolosi può così non riuscire a produrre una vera e propria malattia. Qualche volta viene definitivamente sconfitto dal nostro sistema immunitario; in questo caso l’infezione guarisce lasciando minime cicatrici che a volte possono essere viste solo con l’esecuzione di un a TC del torace. Altre volte il sistema immunitario blocca la riproduzione del microbo, che però può riuscire a sopravvivere circondato dal sistema di difesa (granuloma) o all’interno delle cellule che vengono il più delle volte inglobate in cicatrici; in questo caso l’infezione è ancora presente, ma non in grado di produrre una malattia; questa condizione di infezione persistente, ma non malattia, viene chiamata “infezione latente” o “fase di latenza”. Infine, il microbo della tubercolosi può superare le nostre difese immunitarie riproducendosi e moltiplicandosi causando una malattia locale, cioè una “infezione attiva” (primaria) con possibilità di disseminarsi per vie contigue o percorrendo le autostrade delle vie linfatiche o vascolari in altri sistemi del nostro organismo “infezione attiva” (secondaria). Talvolta questa fase di “infezione attiva” secondaria può verificarsi a distanza di tempo a causa di una riduzione del sistema di difesa immunitario, causando malattia, ossia una “infezione attiva” (secondaria) autogena. Infine, una seconda infezione può sopraffare le capacità di difesa del nostro organismo causando ancora una volta malattia, ossia una “infezione attiva” (secondaria) da re-infezione.

Come viene individuata, diagnosticata e trattata la malattia nelle varie fasi?

La tubercolosi viene sospettata in tutti i casi di contatto per un tempo adeguato con una persona che si è poi saputo essere un caso di tubercolosi respiratoria attiva (caso indice). Da notare che ho specificato deve trattarsi di infezione respiratoria attiva, perché una infezione in un organo diverso da quello respiratorio non è in grado di trasmettersi ad altre persone. Altre volte la malattia viene sospettata quando ci sono sintomi che suggeriscono la possibilità di infezione. Infine, il sospetto di malattia può verificarsi quando si eseguono indagini radiologiche che mostrano cicatrici compatibili con quelle della tubercolosi o quando si eseguono campioni di tessuto per altre condizioni che mostrano cicatrici con lesioni tipiche della tubercolosi (granulomi caseificanti). La diagnosi viene effettuata dal pneumologo, o in alcuni casi, dal medico infettivologo, sulla base dei sintomi e immagini radiologiche compatibili e confermata dalla presenza di micobatteri della tubercolosi nello sputo o su altri campioni biologici che eventualmente devono essere ottenuti con indagini specifiche da caso a caso. In Paesi dove la frequenza della tubercolosi è molto elevata, il medico pneumologo non deve aspettare la conferma biologica per iniziare il trattamento.La presenza di infezione tubercolare viene tradizionalmente valutata con un test di verifica di reattività del sistema immunitario. Tradizionalmente iniettando nel derma un estratto proteico dei microbi della tubercolosi (PPD, Purified Proteic Derivate) chiamato test di Mantoux. Questo test poco costoso ha lo svantaggio di richiedere una lettura a 48-72 ore di distanza dall’iniezione intradermica e di risultare positivo per contatto con tipi di micobatteri diversi da quelli patogeni per l’uomo. Più recentemente si utilizza con sempre più frequenza test di reattività in vitro che si effettuano con un prelievo di sangue e di cui recentemente sono stati rilasciati commercialmente versioni migliorate come il test di Quantiferon TB Gold Plus, il cui svantaggio è il costo, ma con il vantaggio non trascurabile di non richiedere una seconda lettura del test. La terapia della malattia attiva consiste in un ciclo di 6 mesi di terapia antibiotica con più farmaci. Nella fase iniziale della durata di due mesi si utilizza “un cocktail” di 4 antibiotici, mentre nella fase di mantenimento si utilizzano 2 antibiotici. Con l’inizio della terapia la contagiosità della malattia si riduce molto rapidamente, già al secondo giorno di trattamento i microbi emessi con le goccioline di vapore del respiro sono molto pochi, e nei giorni successivi la contagiosità viene praticamente ridotta a zero se gli antibiotici utilizzati sono efficaci. Il medico che inizia il trattamento deve vigilare sulla persistenza dell’efficacia del trattamento e intervenire in caso di effetti collaterali dei farmaci, questi ultimi sono prevalentemente legati alla possibilità di reazioni allergiche o danni ad organi come il fegato, gli occhi o il sistema nervoso.

Dottore, lei ha parlato di sospetto contagio in caso di contatto esteso per un
periodo di tempo adeguato con una persona con tubercolosi respiratoria in fase attiva: quando e quanto è contagiosa la tubercolosi? È possibile convivere o comunque interagire con una persona malata?

Il contagio avviene solo da uomo a uomo, tuttavia servono condizioni particolari perché il contagio sia efficace. La persona che è infetta deve emettere con il respiro o con la tosse una quantità di microbi significativa. Il tempo di contatto con la persona infettante deve essere prolungato e/o ripetuto. Infine vi sono condizioni cliniche che predispongono / favoriscono l’infezione del microbo della tubercolosi, per esempio una condizione di ridotta capacità di difesa dalle infezioni come può verificarsi in alcune malattie croniche, o che si verifica a cause di specifiche terapie. Anche il fumo di sigaretta è stato dimostrato favorire l’infezione tubercolare.
Se si sospetta concretamente la possibilità di tubercolosi respiratoria in fase
attiva, si devono adottare misure per ridurre la possibilità di emettere nell’aria i micobatteri della tubercolosi; si ottiene questo con una mascherina chirurgica, da fare indossare alla persona che potrebbe avere la malattia, mentre gli operatori sanitari e le persone con cui per un motivo od un altro si viene in contatto devono indossare maschere filtranti con una capacità di filtraggio di almeno il 95% (EN95, FP2) e in alcuni casi del 98% (EN98, FP3) o 100% (EN100). Non tutte le persone con malattia attiva della tubercolosi richiedono isolamento in ospedale. Se vi sono le condizioni logistiche e non si è in contatto con persone particolarmente suscettibili alla infezione tubercolare, la persona ammalata può iniziare il trattamento al suo domicilio. In questo caso viene chiesto tuttavia una separazione attiva fra la persona ammalate e i famigliari, che devo entrare in contatto il minore numero di volte possibile e per il minore tempo possibile solo con le adeguate protezioni.

Quali sono quindi le categorie a rischio?

Le persone a maggior rischio di contrarre una infezione tubercolare sono:

• Contatti stretti di persone con tubercolosi respiratoria attiva
• Persone che presentano una nuova reazione attiva del sistema immunitario (conversione o incremento del test cutaneo della tubercolina o nuova positività del test di reazione con interferone)
• Bambini con meno di 5 anni con test di reazione positivo
• Residenti ed operatori di istituti residenziali ad alto rischio come prigioni, campi rifugiati, istituti sanitari e ospizi

Le persone che presentano un maggiore rischio di sviluppare una malattia attiva sono:

• Persone con infezione da HIV
• Persone con tubercolosi mai trattata
• Persone sottopeso o malnutrite
• Tossicodipendenti da droghe iniettabili
• Pazienti che richiedo una terapia con farmaci anti TNF-α, per esempio per il trattamento dell’artrite reumatoide o del morbo di Crohn
• Altre malattie che comportano una ridotta capacità del sistema immunitario come la silicosi, il diabete mellito poco controllato o insulino-dipendente, persone con insufficienza renale in emodialisi, pazienti con chirurgia bariatrica con malassorbimento, pazienti con malattie tumorali
• Tutti i pazienti che richiedono una terapia che produce una ridotta capacità di difesa del sistema immunitario, come terapia steroidea, immunosoppressiva o chemioterapica.
• Alcolisti, molto probabilmente per il loro stile di vita ad alto rischio, più che per una azione promotrice dell’abuso alcolico

Fra i fattori di rischio rientra la mobilità globale del mondo moderno?

La mobilità intercontinentale fra Paesi in cui la prevalenza della malattie è più elevata e Paesi in cui la prevalenza è più bassa costituisce potenzialmente un rischio, infatti immigrati da Paesi ad alta prevalenza di tubercolosi da meno di 5 anni hanno un maggiore rischio di sviluppare malattia, tuttavia i dati statistici rassicurano che ciò rappresenta un fattore di rischio del tutto trascurabile per la popolazione generale.

Insieme alla tematica della mobilità globale viene sollevato anche il problema dei nuovi ceppi resistenti alle terapie tradizionali: può spiegarci di cosa si tratta?

Come per le malattie batteriche comuni, anche nel caso della tubercolosi, l’uso diffuso della terapia antibiotica, e soprattutto, il suo non corretto uso (terapia assunta irregolarmente o per periodi di tempo troppo brevi) e la mancanza di una efficace sorveglianza nel controllo del contagio interumano, ha fatto emergere ceppi resistenti agli antibiotici. In particolare si definisce tubercolosi multi-resistente (MDR, Multi Drug Resistant tuberculosis) l’isolamento in laboratorio microbiologico di ceppi micobatterici resistenti ai due farmaci più attivi della terapia antibiotica di prima linea (rifampicina e isoniazide). L’incidenza (numero di nuovi casi per anno) e la prevalenza (numero di casi totali) di questa forma resistente di tubercolosi è più elevata proprio in quei Paesi (Europa dell’Est in primis) dove il trattamento anti tubercolare è disponibile, ma il supporto delle strutture sanitarie alla continuità clinica e alla sorveglianza del contagio è più limitato (come rappresentato nelle seguenti mappe fornite dall’OMS):

Ancora più preoccupante è l’emergere di casi ultra resistenti (XDR-TB, Extensively Drug Resistant tuberculosis), ossia ceppi di micobatteri della tubercolosi resistenti non solo ai due farmaci antitubercolari più attivi (rifampicina e isoniazide), ma anche ad almeno un antibiotico tubercolare della famiglia dei fluoroquinoloni (levofloxacina o moxifloxacina) ed almeno uno degli antibiotici antitubercolari iniettivi di seconda linea (streptomicina, amikacina, capreomicina o kanamicina). Casi che risultano molto difficili e a volte impossibili da curare.

Cosa è allora veramente efficace?

Se per molti anni non vi sono state novità in campo terapeutico per individuare e trattare l’infezione tubercolare, recentemente in diversi ambiti sono state acquisite una serie di conoscenze scientifiche che potrebbero avere un impatto significativo nel raggiungimento degli obiettivi di controllo della malattia tubercolare come programmato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità:

• Individuazione della infezione tubercolare. Anche se l’esecuzione del test di immunoreattività con l’iniezione intradermica secondo Mantoux con derivati tubercolari (PPD) mantiene integro il suo valore di individuazione e sorveglianza, i test di laboratorio con interferone gamma (IGRA), offrono l’indubbio vantaggio di una più elevata sensibilità (capacità di individuare casi veri positivi) e soprattutto specificità (capacità di individuare casi veri negativi), non essendo infatti alterati da una pregressa vaccinazione con Bacillo di Calmette-Guèrin (BCG) o dalla esposizione con micobatteri non abitualmente patogeni. Negli ultimi mesi sono stati resi commerciali test ancora più avanzati (Quantiferon TB Gold plus).
• Terapie dimenticate: vitamina D, olio di fegato di merluzzo, esposizione solare e fototerapia. Nuovi studi hanno confermato l’efficacia e validità dei trattamenti introdotti per la cura della tubercolosi nel finire dell’800 e primi anni del 900. I trattamenti di supplementazione con vitamina D non solo hanno mostrato un miglioramento dell’efficacia dei trattamenti tradizionali, ma hanno anche ridotto i rischi di danno epatico e muscolare e la fototerapia non ha mai perso la sua efficacia nei confronti della malattia tubercolare cutanea (lupus vulgare).
• Vaccinazione . La vaccinazione con Bacillo di Calmette-Guèrin (BCG) è disponibile per utilizzo umano sin dal 1921. La vaccinazione ha una variabile capacità protettiva dipendente da numerosi fattori quali la genetica, l’epidemiologia regionale e probabilmente anche la latitudine. La sua produzione è un processo lento di riduzione della virulenza del micobatterio e periodicamente vi è una scarsità di capacità produttiva del vaccino. È generalmente consigliato solo in Paesi ad alta endemia (prevalenza della patologia) e in popolazioni ad alto rischio (per esempio operatori sanitari o bambini in contatto con casi indice di tubercolosi), ma non può essere somministrato in pazienti con ridotte capacità immunitarie perché permane il micobatterio vivo, potenzialmente capace di produrre malattia, anche grave e mortale (BCGite)

La ricerca di nuovi vaccini ha tuttavia fatto tesoro degli avanzamenti tecnologici nell’ambito della vaccinazione virale, e seppure gli studi sono ancora in corso c’è una buona speranza che nei prossimi anni avremo a disposizione un vaccino più efficace del quasi centenario vaccino di Calmette-Guèrin (BCG).

Attualmente sono in corso gli studi clinici per una forma geneticamente modificata di BCG denominata VPM1002 che dovrebbe consentire una maggiore resistenza dei bacilli alla degradazione intracellulare e favorire una reazione immunitaria infiammatoria (inflammosoma) più efficace. I risultati clinici sono attesi per il 2021. MTBVAC è invece un vaccino derivato direttamente da Mycobacterium Tuberculosis. È geneticamente modificato per ridurre la sua virulenza con due delezioni genetiche. È potenzialmente molto più efficace del BCG perché in grado di stimolare molti più punti di attacco contro il micobattere tubercolare (epitopi).
Nel mese di Febbraio 2019 è stata pubblicato un articolo che mostra una significativa capacità protettiva e un elevato profilo di sicurezza nei topi. Il profilo di sicurezza è già stato studiato negli uomini e sono in programma studi per valutarne la dose più efficace e sicura (studi di fase II) e la capacità protettiva negli uomini (studi di fase III). M72/AS01E, H56:IC31 e ID93/GLA-SE sono vaccini sviluppati a partire da derivati proteici ad elevata capacità di stimolazione immunitaria. Il primo in particolare stimola una reazione infiammatoria verso proteine che nella infezione naturale riescono a sottrarsi alle naturali difese dell’organismo, il secondo ed il terzo non solo sono studiati come vaccini, ma anche per le loro capacità di migliorare l’efficacia delle terapia antibiotiche antitubercolari tradizionali. Sono ancora in corso gli studi clinici sugli uomini. RUTI e VACCAE sono invece vaccini con scopo adiuvante di supporto alla terapia antibiotica tubercolare tradizionale. Il primo è un derivato della lisi della parete cellulare del micobattere tubercolare e il secondo è derivato da mycobacterium vaccae ucciso. Per entrambi, gli studi clinici mostrano una certa efficacia. VACCAE è stato studiato in Cina per l’efficacia nella prevenzione della malattia tubercolare attiva in paziente con infezione latente.

Per quanto riguarda le terapie tradizionali, quali sono efficacia ed eventuali effetti collaterali?

Nei Paesi con sistema sanitario avanzato, le persone con infezione tubercolare attiva sono isolate in stanze singole con pressione negativa e filtrata (impedisce la fuoriuscita dei bacilli antitubercolari dalla stanza) sino a che il trattamento non produce una negativizzazione (conversione) della presenza di micobatteri nello sputo. Generalmente ció si ottiene nell’arco di 2-4 settimane. Il trattamento iniziale raccomandato è, come accennavo all’inizio, con 4 farmaci antibiotici con attività anti micobatterica: rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo o streptomicina. Il trattamento deve essere proseguito per 2 mesi di seguito. All’inizio della terapia e nei successivi controlli mensili si devono monitorare la conta cellulare totale (emocromo), la funzione renale e quella epatica. All’inizio della terapia e nel corso della fase inziale inoltre è necessario controllare il campo visivo a causa della tossicità specifica dell’etambutolo e l’acido urico, il cui accumulo viene favorito dal farmaco pirazinamide. Infine, per ridurre il rischio di neurotossicità ed epilettogenicità della isoniazide viene abitualmente effettuata una profilassi con somministrazione quotidiana o settimanale di vitamina B6 (piridossina). L’efficacia degli schemi tradizionali, che possono variare nella durata e mix di farmaci in base alla gravità di presentazione e capacità immunitarie della persona trattata, è dimostrata da moltissimi studi e, se l’aderenza alla terapia è certa, è superiore al 90%, con bassa tossicità. Da considerare che la terapia antitubercolare è un trattamento con più antibiotici che dura mesi, e come per gli antibiotici antibatterici, anche gli antibiotici anti tubercolari possono provocare una reazione allergica. La probabilità che questo accada è favorita sia dal numero di farmaci che dalla durata del trattamento. Anche in ambito della terapia tradizionale ci sono avanzamenti scientifici e continui studi vengono effettuati per stabilire lo schema migliore per ciascuna specifica situazione. Alcuni avanzamenti attendono di essere inclusi nelle linee guida per la cura della tubercolosi. In particolare si è visto che il limite di 600 mg/die -10 mg/Kg della dose di rifampicina è in realtá troppo basso e una dose maggiore sino a 900-1200 mg/die – 15/35 mg/Kg è ben tollerata e più efficace della dose attualmente raccomandata.

Bedaquilina, Delaminide e terapie di nuova generazione: cosa sono, come funzionano e quanto sono realmente accessibili ai pazienti?

Bedaquilina (Sirturo) è un farmaco approvato dalla americana Food & Drug Administration a partire dal 2012 come farmaco aggiuntivo a regimi particolari quando non si hanno risultati soddisfacenti con i regimi conosciuti: ha dimostrato negli studi clinici favorire la negativizzazione dei micobatteri dello sputo. Delamide è un farmaco del gruppo nitroimidazoli, non approvato negli Stati Uniti perché altri studi non hanno mostrato un aumento dell’efficacia quando aggiunta ai regimi tradizionali; ha tuttavia mostrato efficacia nell’utilizzo in regimi per il trattamento della tubercolosi multi-resistente ed è quindi approvato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, in Europa e in Giappone per questo scopo. Linezolide, un antibiotico utilizzato nelle terapie intensive di tutto il mondo per infezioni gravi, ha anch’esso mostrato una attività anti tubercolare ed è stato aggiunto con successo a regimi per il trattamento della infezione tubercolare multi-resistente. Protocolli di ricerca sono in corso, ma la disponibilità di questi farmaci è per il momento riservata per il trattamento delle infezione tubercolare multi-resistente che rappresenta un pericolo di sanità pubblica o in ambito di ricerca scientifica per la definizione di protocolli di trattamento più brevi ed efficaci, così da ridurre il rischio di sviluppo di resistenze.

Dottor Facchini, la ringrazio per la sua disponibilità nel fornire spiegazioni esaustive e chiare ai lettori del Journal of Italian Healthcare World. Per concludere, quali sono le prospettive future?

C’è molta attesa in ambito medico per lo sviluppo dei nuovi vaccini antitubercolari, ma la ricerca scientifica è andata avanti anche nell’ambito delle terapie tradizionali dando una iniziale risposta al gravissimo problema della tubercolosi multi-resistente. Rimangono i problemi sociali che sono alla base dello sviluppo e della diffusione della tubercolosi: lotta alla povertà, malnutrizione e accesso al servizio sanitario: sono priorità che devono fare parte della strategia sanitaria per debellare il flagello mondiale della tubercolosi.